Herausforderungen meistern: Kunststoffe in der Medizintechnik

Implantate
Sieht so die Zukunft aus? Sie leiden an Organversagen, sie haben ihr Augenlicht eingebüßt, bei einem Unfall ein Körperteil verloren? Kein Problem. Dank modernster 3D-Drucktechnologie stellen wir die volle Funktionstüchtigkeit ihres Körpers wieder her.

Klingt utopisch, und das ist es auch. Anders als so manches andere Lebewesen, ist der Mensch nicht in der Lage, verlustig gegangene Körperteile aus eigener Kraft nachzubilden. Das sieht unser genetischer Bauplan nicht vor. Allerdings arbeitet die Wissenschaft daran, die Vision Wirklichkeit werden zu lassen, aus gezüchteten Stammzellen Organe und Körperteile im Labor herzustellen. Bis es so weit ist, hat die Medizin noch jede Menge Hürden zu nehmen. Hierzu zählt zum Beispiel die Gewährleistung der einwandfreien Funktionstüchtigkeit und Sicherheit von Implantaten.

Kunststoffe sind wichtig für die Medizintechnik
Laut Fraunhofer Institut für Grenzflächenverfahren (IGB) gehen etwa zwei Prozent der Kunststoffproduktion in die Medizintechnik, zur einen Hälfte in medizinisch-technische Geräte, zur anderen in Verpackungen. Polymere Werkstoffe spielen auch bei der Herstellung von künstlichen Blutgefäßen, Herzklappen, Gelenk- oder Gefäßprothesen und anderen Implantaten eine nicht zu unterschätzende Rolle.
Spritzen

Hygienische Einwegspritzen, Blutbeutel, Infusionsflaschen, Handschuhe, aber auch Kontaktlinsen und künstliche Herzklappen sind aus Kunststoff. Die Kunststoffverpackung ist insbesondere für medizinische Anwendungen sehr gut geeignet – dank ihrer außergewöhnlichen Barriere-Eigenschaften, ihrem geringem Gewicht, den niedrigen Kosten, ihrer Dauerhaftigkeit, Transparenz und Kompatibilität mit anderen Materialien. Sie hält das Verpackte wenn nötig steril. [5](Foto: istockphoto)

Geschuldet ist dies der Tatsache, dass Kunststoffe über ein ideales Eigenschaftsprofil verfügen. Kunststoffe sind laut Fraunhofer IGB

• leicht (Dichte zwischen 0,8 g/cm³ und 2,2 g/cm³),
• und flexibel (großes Spektrum von E-Modul und Festigkeit) sind.
• Kunststoffe haben eine niedrige Verarbeitungstemperatur (von Raumtemperatur bis 250 °C, Ausnahmen sogar bis 400 °C).
• Kunststoffe sind während der Verarbeitung durch Additivierung (Einarbeitung von Füll- und Verstärkungsstoffen, Treibmitteln, Farbstoffen und Wirkstoffen) und Reaktion gut modifizierbar.
• Kunststoffe eignen sich für die Großserienfertigung,
• erlauben eine hohe Gestaltungsfreiheit,
• sind gute biokompatibel,
• röntgentauglich und kompatibel mit der Magnet-Resonanz-Tomografie (MRT).

Natürlich handelt es sich bei den medizinischen Polymeren nicht um herkömmliche Kunststoffe, sondern um funktionalisierte Produkte, die in der Regel einen aufwendigen Herstellungs-, Verarbeitungs- und Veredelungsprozess durchlaufen haben. Schließlich gilt es auszuschließen, dass der im menschlichen Körper eingesetzte Werkstoff auch über Jahre seine Funktion einwandfrei erfüllt und von ihm zum anderen kein Gesundheitsrisiko ausgeht, sprich, dass etwa Additive aus dem Polymere auslaugen und in den Organismus gelangen und diesen belasten. Ein Gesundheitsrisiko auszuschließen, ist Aufgabe der Qualitätssicherung, die Implantate auf ihre einwandfreie Funktionstauglichkeit zu prüfen hat. Die Experten in der Qualitätssicherung können hierbei jedoch nicht definierte, validierte, sprich allgemein überprüfte und gültige Vorgaben zurückgreifen, wie es zum Beispiel die Pharmaindustrie seit langem der Fall ist. Die Hersteller von Prothesen und Implantaten betreten in puncto Produktkontrolle regelrecht Neuland, orientieren sich dabei aber der Einfachheit halbe an den Erfahrungen und Prozeduren der arzneimittelherstellenden Industrie, die hierfür spezielle Studien durchführt.

ARmprothese

Untersuchungen sind ein Muss

Ein Blick hinter die Kulissen der Pharmaindustrie: Medikamente und deren Inhaltsstoffe dienen der Gesundheit, sie sollen den Patienten nicht krankmachen. Dieses Risiko besteht aber, wenn Chemikalien oder schädliche Stoffe aus der Verpackung in das Arzneimittel migrieren oder unmittelbar im Präparat entstehen. Es ist Sache der Arzneimittelhersteller, ein solches Unterfangen frühzeitig zu erkennen: Im Zuge sogenannter „Extracables“-Studien werden Arzneimittelverpackungen in simulierten „Worst-Case“-Szenarien auf migrierende beziehungsweise auslaugende Chemikalien untersucht, wobei die unbeschädigte Verpackung mit Lösemitteln unterschiedlicher Polarität und bei erhöhter Temperatur extrahiert wird. Man analysiert die Extrakte und die darin enthaltenen Analyten, um einen Überblick zu bekommen, welche Verbindungen das Medikament kontaminieren könnten. Die als kritisch eingestuften Substanzen werden schließlich in „Leachables“-Studien im Arzneimittel selbst mittels validierter Methoden bestimmt. [1] 

Erst Mitte des vergangenen Jahrhunderts begannen Ärzte, Kunststoff breit einzusetzen. Im Laufe der Zeit wurde das Potenzial von Kunststoff erkannt und heute werden in der Medizintechnologie weitgehend speziell angefertigte Polymere eingesetzt. Kunststoffe werden heute für orthopädische Zwecke genutzt, wo sie begradigen, stützen, korrigieren oder die Funktion beweglicher Körperteile verbessern oder gar ersetzen. Kunststoffprothesen oder -orthesen können einen Körperteil ersetzen und seine Hauptfunktion übernehmen. [5] (Foto: istockphoto)

Auch Implantate müssen sicher sein

Vergleichbar der Pharmaindustrie geht es Herstellern medizinischer Implantate und Prothesen; auch sie sind gehalten, ihre Produkte, bei denen es sich häufig um Materialkombinationen bestehend aus Metall und Kunststoff handelt, auf das Vorhandensein oder das Entstehen von Verbindungen zu untersuchen, die im Verlauf der Anwendung in-vivo, sprich im menschlichen Organismus, migrieren und zu einer Belastung oder Gefährdung des Patienten führen können. Dieser Sachverhalt macht auch Implantate und Prothesen zum Gegenstand von E&L-Studien.

Anders als im Fall von Arzneien existieren für Implantaten und Prothesen bislang jedoch keine verbindlichen Richtlinien oder Vorgaben für die Durchführung von E&L-Studien, bemerkt Gyorgy Vas. Aus diesem Grund orientierten sich der bei der in USA ansässigen Firma intertek beschäftigte Wissenschaftler bei seiner im weiteren Verlauf beschriebenen Implantat-Forschung an der Art und Weise, wie die Pharmaindustrie E&L-Studien gemäß geltender Normen und Regelwerke durchführt, sowie an den Vorgaben des Product Quality Research Institute (PQRI), einer US-Non-Profit-Organisation, die für genotoxische beziehungsweise kanzerogene Leachables 150 Nanogramm pro Tag als Migrationsgrenzwert für zulässig erklärt [2].

Blutbeutel

Moderne Medizin ohne Kunststoff, das ginge nicht: Hygienische Einwegspritzen, Blutbeutel, Infusionsflaschen, Handschuhe, aber auch Kontaktlinsen und künstliche Herzklappen sind aus Kunststoff. Die Kunststoffverpackung ist insbesondere für medizinische Anwendungen sehr gut geeignet – dank ihrer außergewöhnlichen Barriere-Eigenschaften, ihrem geringem Gewicht, den niedrigen Kosten, ihrer Dauerhaftigkeit, Transparenz und Kompatibilität mit anderen Materialien. Sie hält das Verpackte wenn nötig steril. [5] (Foto: istockphoto)

Nicht gleich, aber vergleichbar

Zwar bezieht sich das PQRI bei seiner Vorgabe auf Resultate, die im Zuge der Untersuchung von Inhalationspräparaten gewonnenen wurden. Vas und Kollegen bewerteten diesen Ansatz jedoch als „konservativ“ im Sinne einer größtmöglichen Sicherheit für den Patienten und damit als probate Grundlage für das eigene Forschungsvorhaben, schreiben Vas et al. im Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis [3]. In ihrem Beitrag berichten die Wissenschaftler davon, wie sie aus medizinischen Implantaten, namentlich Tibia-Knie-Inserts, mittels einer analytischen Trenn- und Analysentechnik, genauer gesagt der Gaschromatographie in Verbindung mit der Massenspektrometrie (GC/MS) und einer speziellen Anreicherungstechnik, auslaugbare Komponenten (Leachables) bestimmt haben. Ziel ihrer Arbeit sei es gewesen, eine „systematische Vorgehensweise für die Identifizierung und Quantifizierung antioxidans-bezogener auslaugbarer Stoffe aus mit gammastrahlen behandelter polymerer Knieimplantate zu entwickeln“.

Von Zusätzen und Rahmenbedingungen
Die von Vas et al. untersuchten Tibia-Knie-Inserts werden aus einem Polyethylen mit ultrahohem Molekulargewicht (UHMWPE) hergestellt, das nach dem Formprozess mit einer sehr hohen Dosis Gammastrahlen vernetzt und sterilisiert wird. Während durch die Vernetzung die mechanischen Eigenschaften des Kunststoffs verbessert wird, können im Verlauf dieses Prozesses freie Radikale, sprich: überaus reaktionsfreudige und gleichsam zellschädigende Verbindungen entstehen, die das Material angreifen und seine chemische und mechanische Langzeitstabilität beeinträchtigen. Um einen Oxidationsprozess im Kunststoff zu unterbinden und die Produktstabilität zu verbessern, wird dem Polymer ein Antioxidans, zum Beispiel Pentaerythritoltetrakis [3-(3,5-di-tertiär Butyl-4-Hydroxyphenyl)Propionat] (PBHP), beigemischt. Aufgabe des PBHP ist es, die gebildeten freien Radikale zu entfernen, oxidative Reaktion im Kunststoff zu verhindern und die Langzeitstabili-tät des Produkts zu verbessern.

Aortaimplantat

Synthetisches Material spielt auch eine lebenswichtige Rolle für kranke Arterien, die nicht über eine Gefäßstütze behandelt werden können. Ein kranker Abschnitt der Aorta wird entfernt, und die Lücke wird mit Hilfe einer biegsamen Kunststoffprothese geschlossen. Die Lebensader des Körpers ist wieder voll funktional. [5] (Foto: istockphoto)

Wo Licht ist, da ist auch Schatten
PBHP kann allerdings einem eigenen Zersetzungsprozess unterliegen, in dessen Folge Abbauprodukte aus dem Implantat in das umliegende Gewebe einwandern (migrieren) könnten. Die Identifizierung und Bestimmung solcher PBHP-Abbau- oder Nebenprodukte – es wurden insgesamt 16 an der Zahl festgestellt – in simulierten in-vivo-Experimenten im Knieimplantat, dessen Lebensdauer zwischen zehn und 30 Jahren datiert, erweise sich als zwingend erforderlich, betonen die Wissenschaftler.

Großformatige Produkte, im vorliegenden Fall also Implantate, erfordern allerdings große Volumina biologisch relevanter und damit wässriger Medien für die Untersuchung auslaugbarer Stoffe, um letzten Endes Lösungen zu erhalten, welche die Zielkomponenten in sehr niedriger Konzentrationen erhalten. Die Analyten seien aufzukonzentrieren, schreiben Vas und Kollegen, um eine Quantifizierungen gemäß PQRI-Vorgabe zu ermöglichen. Die Probenvorbereitung sei dabei, am Rande bemerkt, auf herkömmliche Weise durchgeführt, zeitaufwendig und, aufgrund der erforderlichen großen Mengen organischer Lösemittel, ökonomisch und ökologisch fragwürdig.

Die Quantifizierung auslaugbarer Stoffe erfordert einen Anreicherungsschritt aufgrund des geringen Gehalts extrahierbarer Stoffe im wässrigen Medium. Naheliegend wäre es, das Lösemittel zu verdampfen, was indes den Verlust flüchtiger Komponenten und die Bildung von Störstoffen zur Folge haben könnt. Zudem seien die wässrigen Extrakte, die zur Simulierung von In-vivo-Systemen bei Studien über auslaugbare Stoffe verwendet werden, nur schwer GC/MS kompatibel, was letzten Endes einen zweiten Extraktionsschritt mit einem apolaren, GC-gängigen Lösemittel zur Folge hätte.

Menschen mit schwerer Hörbeeinträchtigung können heute ein Kunststoffimplantat erhalten, das ihnen das Hören zurückbringt. Dieses Implantat besteht aus zahlreichen Komponenten – einem Mikrophon, einem Übertragungsgerät, das an einen am Körper getragenen Mikrocomputer angeschlossen ist, einem Stimulator und einem Elektrodenträger mit 16 Elektroden für 16 unterschiedliche Frequenzbereiche. Weil es die akustischen Impulse in elektrische Impulse umwandelt, umgeht es die geschädigten Zellen und stimuliert direkt den Hörnerv. [5] (Foto: istockphoto)

Ende gut, alles gut

Um die komplexen analytischen Herausforderungen zu meistern, favorisierten und validierten Vas et al. für ihr Vorhaben – nach hinreichendem Metho-denvergleich – die Stir Bar Sorptive Extraction (SBSE) mit einem patentierten mit Polydimethylsiloxan (PDMS) ummantelten Extraktionsmedium mit anschließender GC-MS/MS-Bestimmung.

Im Gegensatz zu anderen Extraktionstechniken ermöglicht es die SBSE, die auslaugbaren Stoffe in einem einzigen Schritt zu extrahieren und zu konzentrieren – ohne weitere, umfangreiche Probenbearbeitung vor der GC/MS-Analyse. Obendrein verfüge der Twister über eine unvergleichbar größere PDMS beziehungsweise Sorbensmenge als die Solid Phase Micro Extraction (SPME): „Die SBSE ist von Fall zu Fall signifikant sensitiver in Bezug auf den Nachweis organischer Verbindungen aus wässrigen Matrices als die SPME“, konstatieren die Forscher.

Gyorgy Vas und Kollegen haben mit ihrer Arbeit eine große Lücke in der Qualitätssicherung von polymerhaltigen Implantaten und Prothesen geschlossen. Mit der von ihnen entwickelten und validierten Analysenmethode konnten sie auslaugbare Komponenten in Spuren (< 150 ng/Tag) aus medizinischen Implantaten bestimmen. Die Methode sei spezifisch für die identifizierten PHBP-Abbauprodukte, sensitiv und genau. Angewandt wurde die SBSE-GC-MS/MS-Methode auf elf Tibia-Knie-Implantate unterschiedlicher Größe, die nicht – wie häufig üblich – nach Manipulation nur in Bruchstücken, sondern im Ganzen extrahiert wurden. Zudem, betonen die Wissenschaftler, ist „der größte Teil der Probenvorbereitung automatisiert oder erfordert nur minimale manuelle Arbeit.“ Es werden keine aggressiven oder gesundheitsschädlichen Lösemittel für die Extraktion eingesetzt, was bei allem Mehrwert obendrein noch das Arbeitsumfeld und damit das Laborpersonal entlaste.

Apropos: Wenn Sie mehr erfahren wollen über den Einsatz polymerer Werkstoffe in der Medizin, lohnt sich vielleicht ein Besuch der COMPAMED und auch der MEDICA – Sie sind herzlich willkommen, sich umfassend zu informieren: auf dem Gelände der Messe Düsseldorf oder auch im Internet.

Quellen und weiterführende Literatur

[1] GERSTEL Aktuell 42 (2010) 15-17
[2] Summary of the PQRI Leachables and Extractables Reconnedations
[3] J. Pharm. Biomed. Anal. 74 (2013) 62-70
[4] GERSTEL Aktuell 44 (2011) 18-20
[5] PlasticsEurope