Lebens- und Arzneimittelverpackungen auf dem Prüfstand

Von Guido Deußing

Lebens- und Arzneimittelverpackungen auf dem Prüfstand

Zum Schutz der Verbraucher muss sichergestellt sein, dass keine schädlichen Verbindungen aus Verpackungsmaterialien in Lebens- oder Arzneimittel, die häufig aus Kunststoff beziehungsweise Polymermaterialien hergestellt werden, migrieren, sprich: eindringen können. Routinemäßige Migrationsstudien genügen im Bereich der Lebensmittelverpackung nicht, um die gebotenen Sicherheitsstandards einzuhalten. Auch die Barriere-Eigenschaft der Primärverpackungen ist experimentell zu überprüfen und sicherzustellen. An Arzneimittelverpackungen müssen sogenannte Extractables & Leachables-Studien durchgeführt werden. Das geht nicht einfach so von Hand, sondern erfordert einen großen instrumentellen chemisch analytischen Aufwand. k-online wirf einmal einen Blick auf die technischen Details und beleuchtet das Prozedere des praktischen Verbraucher- und Konsumentenschutzes.

Bei allen Vorzügen, die moderne Kunststoffverpackungen und polymere Verpackungsmaterialien im Hinblick auf Hygiene, Schutz, Sicherheit und Deklaration aufweisen oder durch Modifikation und Aufdruck erhalten: Ihre Verwendung ist nicht ohne Risiko. Die zur Herstellung eingesetzten Lösemittel, Additive und Farbpigmente sowie gegebenenfalls enthaltene chemische oder mikrobiologische Verunreinigungen können nämlich das verpackte Gut kontaminieren. Um Verbraucher beziehungsweise Patienten vor der Aufnahme schädlicher Migrationsrückstände zu bewahren, sind Lebens- und Arzneimittelverpackungen dezidiert auf potenzielle Risiken hin zu untersuchen. Mit dieser Aufgabe beschäftigten sich Schweizer Wissenschaftler von der in Basel ansässigen Ciba Expert Services.

Lebensmittelverpackungen im Blick

Migrationsstudien sollen zeigen, ob die in oder auf der Verpackung enthaltenen Chemikalien wie Plastikadditive, Pigmente, Drucklösemittel oder Bindersysteme an Ort und Stelle bleiben oder ob sie in das Lebensmittel übergehen. Durchgeführt werden die Studien in der Regel mit drei Simulanzien unter Standardbedingungen (z. B. 10 Tage bei 40 °C). Namentlich zum Einsatz kommen: wässrige Essigsäure, eine wässrige alkoholische Lösung und Speiseöl. Analysiert wird die Zielverbindung im Simulanz während beziehungsweise nach der Einwirk- beziehungsweise Inkubationszeit. Die Ergebnisse dienen dazu, spezifische Migrationsgrenzwerte (specific migration levels, SML) für die Zielsubstanz zu definieren. Mittels der SML werden die Zielverbindungen für den getesteten Kunststoff beziehungsweise das jeweilige Applikationsszenario allgemein zugelassen. Zugelassene beziehungsweise akzeptable Limits für SLM sind in den Behördenrichtlinien (Richtlinien für Migrationsstudien an Lebensmittelverpackungen) definiert.

Arzneimittel können durch die Verpackung belastet sein. E&L-Studien sollen helfen, dies zu verhindern.

Arzneimittelverpackungen im Fokus

Im Rahmen so genannter „Extractables & Leachables“-Studien (E&L-Studien) soll gezeigt werden, erklärt Dr. Armin Hauk von Ciba Expert Services in Basel, ob eine Pharmaverpackung sicher ist beziehungsweise ob das enthaltene Arzneimittel mit migrierenden Chemikalien belastet wird. Die erforderlichen Tests werden in zwei Stufen durchgeführt:

1. „Extractables“-Studie: Ein „Worst case“-Szenario wird simuliert, wobei die Verpackung unbeschädigt mit Lösemitteln unterschiedlicher Polarität und bei erhöhter Temperatur extrahiert wird. Die resultierenden Extrakte werden umfangreich analytisch charakterisiert, um einen möglichst vollständigen Überblick über alle potenziellen Verbindungen zu erhalten, die das Pharmazeutikum kontaminieren könnten.

2. „Leachables“-Studie: Nach toxikologischer Auswertung der „Extractables“-Studie werden als kritisch eingestufte Substanzen im echten Pharmazeutikum (meist aus Stabilitätsprüfung) mit anerkannten, sprich: validierten Methoden analysiert. Am Rande bemerkt Dr. Hauk: "Es existieren keine weltweit gültigen Grenzwerte für 'extrahierbare' Substanzen; jede E&L-Studie besitzt individuelle Züge und hat zum Ziel, potenziell risikobehaftete Verbindungen im jeweils vorliegenden Fall zu identifizieren und genau zu untersuchen."

Die ganze analytische Klaviatur spielen

Die Durchführung von Migrationstests und E&L-Studien erfolgt zum Teil auf Grundlage gültiger Normen und Regelwerke. Sie gleichen einem analytischen Potpourri unter Einsatz einer Vielzahl unterschiedlichster Verfahren und Methoden, die sich letztlich auch einsetzen lassen, um Verpackungssysteme, gleich welcher Art, zu optimieren. Die analytische Ouvertüre kommt laut Dr. Armkin Hauk der Thermodesorptions-Gaschromatographiemit massenselektiver Detektion (TDS-GC/MS) zu. Sie eignet sich wie kaum ein anderes Verfahren zur effizienten und lösemittelfreien Extraktion leicht- und mittelflüchtiger Verbindungen aus Verpackungsmaterialien.

Potenzielle Analyten sind Oligomere aus Polyolefinen, Antioxidanzien und deren Abbauprodukte, Plastikadditive, Lösemittel aus Druckfarben, Weichmacher, Monomere aus Bindersystemen, Verunreinigungen aus Pigmenten, Photoinitiatoren, unzählige Verbindungen und Verbindungsklassen aus recycliertem Karton wie Diisopropylnaphthalin-Isomere, Phthalate oder Kohlenwasserstoffe. Dem Screening mit der TDS-GC/MS schließen sich bei Bedarf weitere Analysen an.

Verwendetes Gaschromatographie-System mit massenselektiven Detektor.

Fall I: Migration aus Lebensmittelverpackungen

Ein Lebensmittel wird in neun unterschiedlichen Kunststoff-Primärverpackungen, darunter Polyolefin-Folien, laminierte Mehrfoliensysteme oder metallisierte Folien, gelagert. Diese befinden sich wiederum in einer Sekundärverpackung aus recycliertem Karton. Um einen Eindruck von der Migrationskinetik im Verpackungssystem zu bekommen, wird das Lebensmittel mittels TDS-GC/MS nach unterschiedlichen Lagerungszeiten auf Markersubstanzen aus dem recyclierten Karton, im vorliegenden Fall Diisopropylnaphthalin-Isomere (DIPN), untersucht.

Ziel ist es, die Primärverpackung mit den besten Barriere-Eigenschaften ausfindig zu machen. Die Vorgehensweise beschreibt Dr. Armin Hauk wie folgt – sorry, aber ohne ein bisschen Technik geht es nicht: Das Lebensmittel wird homogenisiert, in Mengen zwischen 50 und 100 mg bei Temperaturen zwischen 150 und 200 °C in einem Strom eines inerten Gases, Helium etwa, thermisch behandelt und extrahiert. Die flüchtigen Verbindungen – wenn Sie für die Analyse interessant sind, nennt sie der Fachmann Analyten – werden auf einem geeigneten Adsorbens bei -50 °C ausgefrohren und eingefangen und anschließend durch programmiertes Erhitzen in das GC-System überführt.

Das Gaschromatograph besitzt einen Ofen, der sich via Computer programmiert aufheizen lässt. In dem Ofen befindet sich ein meist 30 Meter langer, haarfeiner und wie ein Gartenschlauch gewickelter Draht. Dieser Draht ist innen hohl und wird von Fachleuten Säule genannt. Und so funktioniert die Gaschromatographie:

Die interessanten Verbindungen (Analyten) werden unter Einfluss von Wärme verdämpft und gelangen so auf die GC-Säule. Die Säule auf ihrer Innenwand beschichten, und mit dieser Beschichtung treten die Analyten in Wechselwirkung, während gleichzeitig ein kontinuierlicher Strom eines Inertgases durch die Säule strömt. Die Interaktion der Analyten mit dem Säulenmaterial ist von Analyt zu Analyt unterschiedlich stark, so dass die Verbindungen nach Art aufgrennt und zu unterchiedlichen Zeiten am Detektor anlagen und nach Art und Menge vermessen werden können.

Zum Resultat des Bestimmung sagt Dr. Armin Hauk: Bei der Analyse sämtlicher verpackter Lebensmittel wurde festgestellt, dass sich die DIPN-Konzentration über die Zeit im Vergleich zum unverpackten Lebensmittel erhöht. Mit anderen Worten: Kein polymeres Primärverpackungsmaterial stellte eine hundertprozentige Migrationsbarriere dar. Dennoch wiesen die Primärverpackungen unterschiedliche, teils sehr gute Barriere-Eigenschaften auf. Tendenziell waren einfache Polyolefin-Systeme sehr viel schlechtere Barrieren als etwa komplexe Laminate oder metallisierte Folien.

Die Signale der Aufzeichnung des massenselektiven Detektors deuten auf die Anwesenheit von Phthalaten in der Probe hin.

Fall II: Migration aus laminierten Arzneimittelverpackungen

Durchgeführt wurde eine „Extractables“-Studie an einer laminierten Mehrkomponentenverpackung, bestehend aus folgenden Einzelkomponenten: flexibler Beutel, Dichtungssystem, Verschluss, Kathetersystem etc. Beim Verpackungsinhalt handelte es sich um eine flüssiges, fettgängiges (lipophiles) Arzneimittel. Die Strategie lag darin, erklärt Dr. Hauk, mittels TDS-GC/MS zunächst die Einzelkomponenten zu untersuchen, anschließend das Gesamtsystem mit einem unpolaren Lösemittel zu füllen, bei erhöhter Temperatur („Worst case“-Szenario) zu lagern und den resultierenden Extrakt zu analysieren. Darin konnten letztlich mehrere Komponenten identifiziert und quantifiziert werden.

Eine Komponente mit hoher Konzentration (>100 ppm) konnte jedoch nicht identifiziert werden. Der Vergleich des Extrakt-Chromatogramms mit dem der Einzelkomponenten enthüllte schließlich den Ursprung: das laminierte Polymerteil. Das Massenspektrum der unbekannten Komponente deutete auf die Verbindungsklasse „Phthalate“ hin. Es ließ sich allerdings kein kommerzielles Phthalat finden, das chromatographisch und massenspektrometrisch mit der unbekannten Verbindung übereinstimmte. Die TDS-GC/MS-Analyse der einzelnen Polymerteile und Klebstoffe zeigte schließlich, dass die Verbindung aus einer Klebstoffkomponente stammte. Laut Hersteller des Klebers handelte es sich hierbei um ein Polyesterdiol, aufgebaut aus Phthalsäure- und Dioleinheiten, was Rückschlüsse auf die postulierte Struktur lieferte (niedermolekulares Abbauprodukt des Polyesterdiols). Die Verbindung wurde bei Ciba Expert Services synthetisiert, gereinigt, strukturell charakterisiert, qualifiziert und als Referenz mittels GC/MS analysiert. Resultat: "Gleiche GC-Retentionszeit und gleiches Massenspektrum wie die unbekannte Verbindung", schildert Dr. Hauk.

Eine toxikologische Bewertung der Verbindung lieferte zudem eine Spezifikation der zumutbaren Tagesdosis. Mithilfe der synthetisierten Referenz sowie durch Einsatz spezifischer und sensitiver Analytik konnte die Verbindung in der pharmazeutischen Formulierung, die im Verpackungssystem gelagert wurde, detektiert werden, allerdings unterhalb der Spezifikation. Fazit dieser Studie: Durch Anwendung der TDS-GC/MS auf Einzelkomponenten einer Pharmaverpackung konnte eine hochkonzentrierte „Extractables“-Verbindung im Extrakt der Gesamtverpackung schnell und einfach zugeordnet werden. Analytisches und chemisches Expertenwissen dienten der strukturellen Aufklärung der Verbindung. In weiteren „Leachables“-Studien muss nun gezeigt werden, dass die Verbindung auch nach längerer Lagerzeit nicht in die Stabilitätsproben der pharmazeutischen Formulierung aus der Verpackung in nennenswerter Konzentration migriert.

Chromatogramme der pharmazeutischen Formulierung gelagert in bedruckter (oben) und unbedruckter polymerer Pharmaverpackung. Die detektierte Verbindung ist Benzol.

Fall III: Migration aus bedruckten Arzneimittelverpackungen

Im Fokus einer weiteren „Extractables“-Studie stand eine bedruckte Arzneimittelverpackung auf Polymerbasis, die ein flüssig-wässriges Pharmakon beinhaltete. Die Strategie der Studie glich jener im Fall II (laminierte Verpackung): TDS-GC/MS-Screening des bedruckten und unbedruckten Polymers, anschließend Befüllen des Gesamtsystems mit polarem Lösemittel, Lagerung bei erhöhter Temperatur („Worst case“-Szenario) und Analyse des Extrakts mit unterschiedlichen Methoden. Neben typischen „Extractables“-Verbindungen aus polymeren Systemen (Oligomere, Plastikadditive) konnten im bedruckten Polymer Bestandteile der Druckformulierung wie Lösemittelrückstände und Abbauprodukte des Photoinitiators – eines Triarylsulfonium-Salzes – gefunden werden. Dabei handelte es sich u. a. um das kanzerogene Benzol. Im Extrakt des bedruckten Polymers wurde gezielt nach Benzol gesucht, wobei die Quantifizierung im ppm-Bereich erfolgte. In einer sich anschließenden „Leachables“-Studie wurde die Analysenmethode nach den so genannten ICH-Richtlinien („International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use“) validiert. In Stabilitätsproben der pharmazeutischen Formulierung (gelagert in der bedruckten Verpackung) wurde Benzol im Bereich von 1 ppb quantifiziert. Das Vorhandensein dieser kanzerogenen Substanz erfordert eine Risikoabschätzung: Während die Aufnahme einer pharmazeutischen Formulierung von etwa 1 mL (typisch für Fertigspritzen) pro Tag (entspricht 1 ng Benzol) ein vergleichsweise vernachlässigbares Risiko für Patienten darstellt, erweist sich die Aufnahme von einem Liter einer pharmazeutischen Formulierung, wie es etwa bei Infusionen erfolgt und was der Aufnahme von rund 1 μg Benzol entspricht, als unzumutbares Risiko für den Patienten. Mit anderen Worten: Mittels TDS-GC/MS ließ sich in einer polymeren Verpackung Benzol einfach identifizieren. Im Extrakt der bedruckten Verpackung wurde diese kritische Verbindung dann gezielt gesucht – und gefunden. Die Verbindung konnte so auch in der pharmazeutischen Formulierung quantifiziert werden.

Was am Ende zu sagen übrig bleibt

Dr. Armin Hauk: "Aus Gründen des Verbraucherschutzes muss dafür Sorge getragen werden, dass Materialien, die man für die Verpackung von Lebensmitteln und Pharmaka einsetzt, möglichst frei sind von schädlichen Verbindungen, die in das verpackte Gut migrieren können. Dies lässt sich im Bereich der Lebensmittelverpackung nicht alleine mit routinemäßigen Migrationsstudien bewerkstelligen. Vielmehr braucht es umfangreiche Studien, um die Barriere-Eigenschaften der Primärverpackungen gezielt zu verbessern. Beim Testen von Lebensmittel- und Arzneimittelverpackungen müssen unterschiedlichste analytische Methoden angewendet werden. Einen perfekten methodischen Einstieg in eine Studie zur Verpackungsanalyse liefert die TDS-GC/MS. Denn eine Chemikalie, die extrahierbar und migrationsfähig ist, lässt sich häufig auch thermodesorbieren. Besondere Kennzeichen solcher Verbindungen: niedriges Molekulargewicht, niedrige Polarität, und hoher Diffusionskoeffizient. Das TDS-Screening gibt einen erstklassigen Überblick über eine potenzielle Kontamination." Weitere Analysen können dann anschließen und die Informationstiefe vergrößern - zum Wohl von Konsumenten, Verbrauchern und Patienten.

Apropos Arzneimittel, Verpackungen und Patienten

Was es Neues gibt auf dem Medizinmarkt, darüber gibt in Kürze die MEDICA, das Weltforum der Medizin, ausgerichtet und veranstaltet von der Messe Düsseldorf, vom 20. bis 23. November 2013 Auskunft. Weitere Informationen über die MEDICA erhalten Sie im Internet unter www.medica.de